乙肝病毒对核苷(酸)类药物产生耐药的原因与患者的感染状态、病毒复制水平及其抵抗力、药物的选择及患者治疗的依从性等因素有关。处于免疫耐受期的乙肝病毒感染者绝大多数都是自幼感染，乙肝病毒在人们免疫功能还不能认识它们时“乘虚而入”，与免疫系统“和平共处”。
在没有免疫系统发挥作用的情况下，深深隐藏在肝细胞核内的乙肝病毒cccDNA很难清除，抗病毒药物疗效较差，容易发生耐药。因此，目前对于肝功能正常，无明显肝纤维化证据的免疫耐受期乙肝病毒感染者暂不建议治疗，以免长期治疗后的病毒耐药。
在乙肝病毒复制中起重要作用的聚合酶是一种逆转录酶，缺乏校正能力，且错配率较高，发生变异。病毒复制水平越高的患者药物很难将它们“一网打尽”，没有被药物彻底抑制的病毒在药物的“压力”下更容易发生氨基酸配置错误，导致病毒耐药性变异。免疫耐受期的乙肝病毒感染者的病毒复制水平往往较高，容易发生耐药。
乙肝病毒的抵抗力与乙肝病毒的“准种”相关。乙肝病毒也和人一样，形态各异，“秉性”不同。医生们把一些“长得”相似的病毒称为一个“准种”，其中一些“准种”先天性就对药物的抵抗力较强。医生们的研究发现，这些抵抗力较强的病毒“准种”在治疗前就“预存”在感染者体内。好在这样的病毒“准种”较少，不占“优势”，因此核苷(酸)类药物治疗对大多数病人是有效的。
但是，在长期药物治疗过程中，那些抵抗力较弱的病毒“准种”被抑制住了，而少数抵抗力较强的病毒“准种”不仅没有被抑制住，反而因长期与药物接触，发生了变异，锻炼得不怕药物攻击了，就成了“耐药株”。医生们的研究还发现，乙型肝炎肝硬化患者体内“预存”的病毒“准种”最复杂。所以，肝硬化患者也更容易发生耐药。
医生们把抗病毒药物比喻成为乙肝病毒设置的“屏障”。尽管药物不能清除乙肝病毒，但在这个“屏障”的阻碍下，病毒难以越过“屏障”复制后代。如果病毒发生了变异，“长了本事”，“跨越”过药物“屏障”，即是发生了耐药。因此，医生们也把这种“屏障”称为“耐药基因屏障”。不同的核苷(酸)类药物的“耐药基因屏障”有高有低。
拉米夫定的“耐药基因屏障”最低，病毒很容易“跨越”，耐药的发生率较高。治疗第1年，24%的患者发生耐药，第4年的耐药发生率高达67%，5年以后70%以上的患者都发生了耐药。其次是替比夫定，治疗2年的耐药发生率与拉米夫定治疗1年的耐药率相差无几，3年后其耐药率紧紧追上拉米夫定。阿德福韦的耐药率算中等的，在临床试验中5年的耐药率大约29%。
但一些国产仿制品耐药率可能高于原研产品。恩替卡韦和替诺福韦酯为乙肝病毒设置的“耐药基因屏障”最高。这两种药物不仅对乙肝病毒有较强的抑制作用，而且很少发生耐药。恩替卡韦对于核苷(酸)类药物初治的患者，3年的耐药发生率仅1.7%;替诺福韦酯在国外的临床试验中，8年未检测出耐药相关的病毒变异。因此，被医生们称为“高效/低耐药”的药物，在我国2015年版《乙肝指南》中被推荐为初治患者的首选药物。
我们在治疗的开始就应该注意预防耐药的发生，选择适当的治疗时机、高效/低耐药的药物，提高治疗的依从性，定期监测，发现耐药及时处理，这样才能保证慢性乙型肝炎治疗的成功。
